全世界每年有150多万人死于肺癌。如果肺癌患者携带KRAS基因，治疗起来非常困难。目前还没有有效的治疗方法，因为KRAS基因就像人体的开关。这种基因一旦发生突变，就会促进肿瘤组织的生长，导致肿瘤组织的转移和扩散。

　　KRAS是癌症治疗领域不可逾越的障碍。虽然人们在60多年前就明确了它在癌症中的作用，但到目前为止，我们还没有开发出能够抑制KRAS突变的药物。因此，KRAS突变被业界认为是“无法治愈”的。

　　2019年第20届国际肺癌大会于7月25-27日在美国亨廷顿海滩举行。医学博士瓦西里基帕帕迪米特特拉科普卢(Vassiliki  Papadimitrakopoulou)说，几项有希望的正在进行的联合研究为治疗KRAS突变型非小细胞肺癌(NSCLC)开启了一个激动人心的时代。

　　KAS是30多年前在人体内发现的第1个癌基因，但由于缺乏传统的小分子结合口袋，KAS仍被认为“不可能制造药物”。KRAS突变在实体瘤中更常见。KRASG12C在特定位点的突变率在非小细胞肺癌中约为13%，在结直肠癌中约为3%-5%，在其他实体瘤中约为1%-2%。

　　一、KRAS抑制剂AMG  510

　　AMG  510属于Amgen，通过结合KRAS蛋白表面的隐藏凹槽发挥作用，可以不可逆地结合突变的KRAS蛋白上的半胱氨酸，从而使KRAS失去活性。

　　AMG  510在2019年ASCO年会上公布的研究结果显示，KRAS非小细胞肺癌治疗前有效率为50%。研究纳入35例KRAS突变实体瘤患者，其中非小细胞肺癌14例，结直肠癌19例，阑尾癌2例。

　　在10例可评估的非小细胞肺癌患者中，5例(50%)获得部分缓解，4例获得稳定，疾病控制率达到90% (9/10)。在阅读数据时，五名接受PR的患者已经接受了7.3-27.4周的治疗，并且仍在接受治疗。1例获得PR的患者在阅读数据后继续改善，并在第18周获得完全缓解(CR)。在第1阶段研究中测试的四个剂量水平上，未发现AMG510的剂量限制毒性。AMG510的治疗相关不良事件主要为1级轻度，发生率为68%。有2例3级治疗相关不良事件，包括贫血和腹泻。未发现4级以上的严重治疗相关不良事件。第二，抑制SHP2

　　随着治疗KRAS阳性非小细胞肺癌的潜力越来越大，寻找治疗KRAS阳性非小细胞肺癌的药物的其他临床研究也有了新的希望。目前，正在探索的关键目标之一是SHP2，它位于RAS-RAF-MEK信号级联的较高位置，允许潜在的更广泛的活动。在临床前研究中，SHP2抑制有助于预防MEK抑制剂的适应性耐药。此外，在抑制SPH2、抗肿瘤免疫和抑制PD-1方面也有潜在的协同作用。

　　目前在临床试验中，两种主要的SHP2抑制剂是Revolution  Pharmaceuticals生产的RMC-4630和诺华生产的TNO155。目前这两种药物作为单药用于剂量发现研究(RMC-4630，NCT  03634982TNO155 NCT03114319).

　　此外，I/II期研究正在探索RMC-4630联合MEK抑制剂科替尼(Cotellic)在KRAS、BRAF或NF1 (NCT03989115)的扭曲实体瘤患者中的应用。在一项Ib期研究中，观察到TNO155与PD-1抑制剂斯巴达克珠单抗或CDK4/6抑制剂核糖昔布联合治疗由基因指定的晚期恶性肿瘤。另一项尚未开始的研究将集中在TNO155和Mirati  Therapeutics的KRAS  G12C抑制剂MRTX849的组合，该抑制剂也正在作为单一药物进行研究。

　　Papadimitrakopoulou博士说，“可能需要联合治疗。”SHP2抑制剂联合治疗可提高MEK抑制剂和KRAS直接抑制剂的疗效。到目前为止，这是一个令人印象深刻的组合。"

　　三、甲乙酮抑制的联合研究

　　在KRAS突变的非小细胞肺癌中也开始出现新一波MEK抑制剂组合，在临床前研究中显示出潜在协同作用的早期迹象。一些有希望的潜在组合是研究MEK抑制剂和CDK4/6抑制的组合，以及MEK和免疫检查点抑制的组合。

　　MEK抑制剂比米替尼(Mektovi)正在KRAS突变型肺癌患者身上进行一系列临床试验，包括研究其与化疗(NCT02185690，NCT02964689)和帕博昔布(NCT03170206)的联合应用。值得注意的是，许多研究也关注了使用免疫疗法的binimetinib，包括一项Ib/II研究，该研究检查了ras突变实体瘤患者(NCT03637491)使用该制剂与PD-L1抑制剂avelumab  (Bavencio)或不使用PARP抑制剂talazoparib  (Talzenna)联合治疗的情况。在Ib/II期imbatl-2试验(NCT03225664)中也检测到了MEK抑制剂Mekinist和PD-1抑制剂pembrolizumab  (Keytruda)。